蝙蝠是多種新發(fā)傳染性病毒的天然宿主。研究表明，中東綜合呼吸癥冠狀病毒（MERS-CoV），SARS冠狀病毒（SRAS-CoV），埃博拉病毒（Ebola），以及目前流行的新冠病毒（SARS-CoV-2）可能都來源于蝙蝠。

雖然攜帶這些嚴(yán)重影響人類及其他動(dòng)物健康的病毒，蝙蝠本身似乎沒有明顯的疾病征象，提示蝙蝠細(xì)胞可能存在特殊的抗病毒免疫機(jī)制。但是長(zhǎng)期以來，科研界缺少一個(gè)很好的模型系統(tǒng)來進(jìn)行詳細(xì)的研究。

近日，香港大學(xué)微生物系周婕教授課題組等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Analogous comparison unravels heightened antiviral defense and boosted viral infection upon immunosuppression in bat organoids 的研究論文【1】。

該研究建立了并改進(jìn)了世界上首個(gè)可以穩(wěn)定持續(xù)的蝙蝠腸道類器官培養(yǎng)體系，并將人與蝙蝠的腸道類器官進(jìn)行了比較，證實(shí)了蝙蝠細(xì)胞無癥狀攜帶病毒的機(jī)制可能是抗病毒基因的較高基礎(chǔ)表達(dá)，特別是更快速、更持久地誘導(dǎo)固有免疫應(yīng)答，增強(qiáng)了蝙蝠細(xì)胞在感染早期抑制病毒擴(kuò)增的能力。

周婕教授團(tuán)隊(duì)在2020年新冠病毒發(fā)現(xiàn)之初建立了蝙蝠腸道類器官，首次體外證實(shí)了SARS-CoV-2 可以感染蝙蝠腸道類器官并在蝙蝠腸道類器官中擴(kuò)增，相關(guān)科研成果發(fā)表在 Nature Medicine 期刊【2】。

這些創(chuàng)新性的蝙蝠類器官對(duì)于研究大量的蝙蝠病毒，以及蝙蝠病毒的跨物種傳播提供了一個(gè)全新的功能強(qiáng)大的工具，受到了國(guó)際學(xué)術(shù)界廣泛的關(guān)注。但是他們最初建立的蝙蝠類器官最多在體外傳代3個(gè)月左右，為了建立可以持續(xù)穩(wěn)定傳代培養(yǎng)的蝙蝠類器官，在周婕教授的指導(dǎo)下，課題組博士研究生劉曉娟， 萬智信和研究助理教授李存博士對(duì)蝙蝠類器官的培養(yǎng)進(jìn)行了優(yōu)化，使蝙蝠類器官可以穩(wěn)定傳代培養(yǎng)一年以上， 更加完善了這一國(guó)際創(chuàng)新的類器官模型。

圖1: 優(yōu)化后的蝙蝠類器官光鏡及電鏡圖

他們還發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)優(yōu)化的蝙蝠小腸類器官可以真實(shí)地模擬蝙蝠腸道細(xì)胞對(duì)不同病毒的易感性。蝙蝠類器官可以感染從蝙蝠腸道樣品中分離的一株冠狀病毒CoV-HKU4， 以及與蝙蝠病毒高度同源的SARS-CoV-2，但是完全不能感染人腸道病毒EV-71。

圖2：蝙蝠類器官感染新冠病毒

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)蝙蝠及人的小腸類器官的抗病毒基因的基礎(chǔ)表達(dá)水平進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)抗病毒基因在蝙蝠類器官中的表達(dá)顯著高于人腸道類器官，并且在用Poly(I:C) 處理模擬病毒感染后，蝙蝠類器官比人的類器官表現(xiàn)出更迅速，更強(qiáng)的，更持久的抗病毒固有免疫反應(yīng)。蝙蝠類器官通過TLR/RLR信號(hào)通路識(shí)別RNA病毒，并且在感染早期用免疫抑制劑CYT387處理后，SARS-CoV-2及CoV-HKU4在蝙蝠類器官中的復(fù)制顯著增強(qiáng)，表明蝙蝠的固有免疫在病毒感染早期可以有效抑制病毒的復(fù)制。

圖3：蝙蝠及人腸道類器官Poly(I:C)處理后固有免疫應(yīng)答比較

香港大學(xué)微生物系周婕教授，袁國(guó)勇教授，上海復(fù)旦大學(xué)姜世勃教授為論文共同通訊作者，香港大學(xué)微生物系博士研究生劉曉娟為論文第一作者。

周婕教授團(tuán)隊(duì)在類器官研究領(lǐng)域頗有建樹。與類器官技術(shù)的創(chuàng)始人，荷蘭科學(xué)院院士 Hans Clevers 教授合作， 周教授的團(tuán)隊(duì)建立了世界上第一個(gè)來源于肺成體干細(xì)胞的類器官。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)開發(fā)出了人體呼吸道類器官雙向分化技術(shù)，建立了成熟的氣道類器官和肺泡類器官。此外，他們從正常人的鼻腔中無創(chuàng)傷性地刷取少量細(xì)胞，便可以高效地建立鼻黏膜類器官。相關(guān)成果分別發(fā)表于美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊 PNAS（2018），美國(guó)微生物會(huì)會(huì)刊mBio（2022）和 Cell Discovery（2022）上。這一呼吸道類器官技術(shù)平臺(tái)使得人體的整個(gè)呼吸道上皮在體外高效地重建并穩(wěn)定地?cái)U(kuò)增。Nature 連續(xù)刊發(fā)兩篇回顧性報(bào)道【3、4】，介紹周婕教授團(tuán)隊(duì)將類器官技術(shù)引入病毒學(xué)研究的成果。

周婕教授團(tuán)隊(duì)的呼吸道類器官技術(shù)是目前最先進(jìn)最系統(tǒng)的呼吸道類器官培養(yǎng)系統(tǒng)，是研究呼吸道生理和疾病、以及研發(fā)抗呼吸道傳染病疫苗，如新冠、流感疫苗，和呼吸道疾病藥物最好的臨床前模型系統(tǒng)。

周婕博士， 現(xiàn)任香港大學(xué)新發(fā)傳染病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院微生物系助理教授。周教授的研究重點(diǎn)是建立類器官用于研究病毒-宿主相互作用， 2021年被Clarivate Analytics Essential Science Indicators 評(píng)為世界被引用數(shù)排名前1%的學(xué)者之一。基于周教授在類器官領(lǐng)域做出的貢獻(xiàn)，現(xiàn)團(tuán)隊(duì)擬招聘具有細(xì)胞生物學(xué)，分子生物學(xué)，生物工程學(xué)，免疫學(xué)，及病毒學(xué)相關(guān)研究背景的研究助理，碩士，博士及博士后。有意申請(qǐng)者請(qǐng)將個(gè)人簡(jiǎn)歷以郵件方式發(fā)送至：jiezhou@hku.hk。

來源：生物世界